重磅！阿斯利康固体分散体开发中推荐使用的聚合物一览

来源：药渡

撰文：木下土    编辑：安非他命

固体分散体的开发离不开聚合物的选择，而选择合适的聚合物，对于维持固体分散体无定形的稳定性及维持其在胃肠道的过饱和的时间，也同样至关重要。阿斯利康在Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca一文中，亦表明了对于常见载体的认可，文中引用图表翻译如下：

图1. 用于药物开发的常见聚合物及其相关的体内耐受性，翻译自参考文献1

文中表明了这些聚合物是天然衍生、无毒且具有良好的生物相容性。在临床前动物实验中，聚合物对于啮齿类动物具有良好的耐受性。制剂科学家虽然更加喜欢使用改进特性的新型聚合物，但是使用新的未经批准的赋形剂（在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料），需要花费额外的时间和资源确保聚合物无毒，不会对安全性造成影响，以及获得监管批准许可。由此，可以得出阿斯利康开发固体分散体对于已上市ASD产品所用聚合物的认可。

下表总结了直至2017年已经获得上市批准的固体分散体，同时也表明了市场上销售最多的ASD产品，使用的聚合物为纤维素类（HPMC、HPMCAS和HPC）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP和PVP-VA）。

表2. 已经上市的固体分散剂，来源：参考文献2

总的来说，固体分散体中使用的赋形剂可大致分为以下两类：

聚合赋形剂

非聚合赋形剂

聚合赋形剂是主要赋形剂，而非聚合赋形剂是辅助赋形剂。聚合物赋形剂根据其电荷进一步分为以下几类：非离子或非pH依赖性和离子或pH依赖性聚合物，见下图1。此外，非离子聚合物分为聚乙烯内酰胺聚合物和纤维素醚。离子聚合物进一步分为阳离子和阴离子聚合物。下面我们详细介绍一下固体分散体开发中常用的几种聚合物。

图1. 赋形剂的分类，来源：参考文献3

1

聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮K30）

图2. PVP的化学结构，来源：参考文献3

PVP是通过喷雾干燥获得的白色吸湿粉末。分子量(MW)范围为2000–1,500,000Da。K值是根据水溶液的运动粘度计算得出的，用作表征其平均聚合度。商业产品（例如ISP的Plasdone和BASF的Kollidon）的K值范围从12到90，经常提供的等级是K12、K17、K25、K30和K90。一些聚合度较低的产品（K12和K17）可作为无热原等级提供，常用于注射剂。

聚乙烯吡咯烷酮的玻璃化转变温度随分子量变化，范围从90°C（K17级）到189°C（K90级）。此外，PVP在50%湿度下的吸水率约为20%，在75%湿度下约为40%。

PVP在1-10的pH值范围内可溶于水，并且易溶于极性有机溶剂，如C1-C4醇、二氯甲烷。它在极性较小的溶剂（丙酮、甲苯、二恶烷、乙醚和乙酸乙酯）中的最大浓度小于2%。基于PVP的亲水性基质，通过阻止重新定向和形成更强的药物-聚合物相互作用来防止药物结晶。

此外，一旦基质进入胃肠道，它通过防止由于基质流动性增加而形成的核聚集来抑制药物结晶，从而维持过饱和状态。晶体抑制具有很强的药物特异性，可能取决于聚合物赋形剂的类型。在一个经典的例子中，Lindfors等人使用PVP作为比卡鲁胺的晶体抑制剂。在这种情况下，PVP被吸附在药物的新鲜核上（PVP并不能控制核的形成）；抑制溶质分子继续添加到核上，从而阻止晶体生长。药物和水溶液中聚合物赋形剂之间的氢键也起到晶体抑制的作用（参见参考文献5）。

2

共聚维酮

（Kollidon^®VA64/Plasdone^TMS-630）

图3. PVP-VA的化学结构，来源：参考文献3

乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的比例为3:2。根据制造商的信息，商业等级的K值约为30。PVP-VA聚合物易溶于水和有机溶剂，如C1-C4醇和二氯甲烷。与其母体聚合物PVP类似，PVP-VA在极性较小的有机溶剂中的最大浓度是有限的（在乙醚和戊烷中小于1%）。据报道，共聚维酮的玻璃化转变温度为103°C至106°C。

此外，50%湿度下的吸水率约为20%，降解温度约为230°C。它具有良好的加工性能，通常用于使用热熔挤出(HME)或喷雾干燥(SD)制造固体分散体。

图4. Kaletra^®知识图谱，来源：药渡数据

Kaletra^®是市场上基于共聚维酮制备的固体分散体最成功的例子，Kaletra^®是洛匹那韦和利托那韦的组合，用于治疗HIV-1感染者。

3

羟丙基甲基纤维素（HPMC）

图5. HPMC的化学结构，来源：参考文献3

HPMC，一种熔点约为190℃的水溶性聚合物，广泛用于药物固体分散体。与PVP和PEG相比，HPMC已被证明是无定形他克莫司的良好稳定剂，可在更长的时间内保持动力学过饱和。PVP和PEG以提高溶解度而闻名，但它们对ASD缺乏稳定作用。迄今为止，市场上有许多商业产品，例如Certican^®、Nivadil^®、Crestor^®、Prograf^®和Sporanox^®，都是以HPMC用作固体分散体的载体。

4

羟丙基纤维素

图6. HPC的化学结构，来源：参考网络文献

HPC具有优异的热塑性、低熔体粘度、快速熔体流动性和低玻璃化转变温度（-4°C），使其成为HME的良好候选者。Klucel EF或ELF等低分子量等级通常在较低温度(120°C)下加工，通常用于速释制剂，以提高低溶解度药物的溶解度。

一般而言，Klucel充当基质，其中API以纳米晶或无定形状态在其中分散。另一方面，高分子量等级(HF)在高温(200°C)下加工，用于控释制剂。

图7. 不同级别HPC热塑性和机械性能的影响，来源：参考文献4

5

醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯

图8. HPMCAS的化学结构，来源：参考文献3

HPMCAS是固体分散体中常用的赋形剂，因为它具有理想的熔体粘度、高玻璃化转变温度、良好的热稳定性和低吸湿性。其溶于有机溶剂，不溶于水和酸性介质（pH<5.5），但在pH高于5.5时溶解。

值得注意的是，选择合适等级的HPMCAS聚合物，在增溶和结晶抑制方面起着重要作用。

图9. 三个等级HPMCAS结构组成与基本性质

根据琥珀酰与乙酸酯的比例，共有三种可用的化学等级，每种都有两种不同粒径的物理等级，如上图9：

LF和LG等级在pH≥5.5时可溶；

MF和MG在pH≥6.0时可溶；

HF和HG在pH≥6.80时可溶。

HPMCAS在无定形喷雾干燥分散体、HME领域进行过广泛研究，并被证明可以显著提高API的溶解度，ASD物理稳定性和制造重现性。HPMCAS确实是固体分散体技术的优秀候选者，因为它在非电离状态下具有高Tg、在有机溶剂中具有高溶解度和低吸湿性。除两亲性质外，它还具有与疏水和亲水基团的药物分子相互作用的能力。此外，其对水分子的低吸附增强了ASD的物理稳定性。

小结

总而言之，固体分散体的稳定性需要聚合物来保证，对于具体的化合物需要根据其性质筛选合适的聚合物。但是聚合物的筛选也不是漫无目的的，可以根据已经在临床上获得验证的聚合物进行选择。

本文详细介绍了目前已经上市ASD产品中常用到的聚合物，包括HPMC、HPMCAS、PVP、PVP VA、HPC的结构，一般理化性质及其应用。

固体分散体虽然配方简单，也需要筛选寻求合适的聚合物，了解其特征，才能有的放矢。

参考文献：

1.Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca

2.药物固体分散体技术回顾与展望

3.Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions（Chapter2 POLYMERS AND  SURFACTANTS）

4.Amorphous Solid Dispersions-Theory and Practice（Chapter4 Excipients for Amorphous Solid Dispersions ）

5.Nucleation and crystal growth in supersaturated solutions of a model drug

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